Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов у детей.

Целью лечения эпилепсии является предотвращение развития припадков путем длительного применения  антиэпилептических препаратов (АЭП). Обеспечение стабиль-ной, адекватной концентрации АЭП в плазме крови в процессе лечения – это,  пожалуй, наиболее актуальная задача, выполнение которой способствует достижению продолжи-тельной и устойчивой ремиссии. Назначение неадекватной дозы препарата, игнорирова-ние характера взаимовлияний антиконвульсантов в случае их комбинированного приме-нения приводят к снижению или отсутствию эффекта от проводимой терапии, что, в свою очередь вызывает  ряд существенных проблем. Во-первых, это преждевременный отказ от потенциально эффективного препарата, который, при адекватном применении, мог быть полезен. Во-вторых, и это самая главная проблема, отсутствие эффекта от проводимой терапии при некорректном использовании антиконвульсантов, в конечном итоге, приводит к  ошибочному выводу о фармакологической резистентности эпилепсии. Такой вариант «ложной» фармакорезистентности называется «относительной» фармакорезистентностью. Причинами «относительной» фармакорезистентности являются  неудачный выбор противоэпилептических препаратов и их дозировок, нарушение режима приема, несоблюдение необходимой продолжительности лечения. По нашим данным «относительная» фармакорезистентность наблюдается более чем в 50% случаев у первичных пациентов эпилептологического стационара, поступивших с направляющим диагнозом «Резистентная эпилепсия».

 Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) – это метод, позволяющий подобрать индивидуальную эффективную дозу антиконвульсанта, не вызывая при этом токсических эффектов. Метод основан на измерении концентрации лекарственного препарата в крови в различные промежутки времени после его введения в организм в целях определения соответствия ее терапевтическому диапазону и выработки рекомендаций по коррекции режима дозирования.

    Концентрация АЭП в плазме крови – это количество препарата (в единицах изме-рения веса), растворенного в единице объема плазмы. Для указания на концентрацию ан-тиконвульсанта также правомочен термин «уровень препарата в плазме». Применяются следующие единицы измерения концентрации антиконвульсантов в плазме крови:

Концепция терапевтического диапазона.

Терапевтический диапазон определен для многих АЭП (таб. 1).

Необходимо помнить, что терапевтический диапазон разработан на основе популя-ционной статистической концепции, которая подразумевает, что в случае достижения определённой  концентрации препарата в крови, соответствующей терапевтическому диапазону, лечение будет эффективным, а побочные эффекты минимальными. Однако контроль над судорогами часто достигается при концентрации ниже терапевтического коридора. С другой стороны, контроль над судорогами у некоторых пациентов может быть успешным только при достижении концентраций выше терапевтического диапазона. Помимо этого, некоторые пациенты испытывают токсические эффекты при концентрациях не выходящих за рамки терапевтического диапазона, тогда как у других токсические эффекты не наблюдаются при дозах, превышающих терапевтический диапазон. В этой связи, терапевтический диапазон должен рассматриваться как ориентир, а концентрация препарата в плазме оцениваться в контексте клинических симптомов и течения заболевания. Кроме того, имеются основания считать, что терапевтические уровни для детей, особенно в грудном возрасте, могут быть выше, чем для взрослых.

Режим забора проб крови.

Очень важно, чтобы отбор проб проводился в период стабильно установившейся (равновесной) концентрации (таб. 1). Это происходит через 4-6 периодов полувыведения после начала лечения или изменения дозы. Если образцы крови отобраны до периода рав-новесной концентрации, то уровни антиконвульсанта в плазме будут занижены и увели-чение дозы может привести к нежелательным токсическим эффектам.

Также обязательным является выбор времени забора крови в зависимости от дозы. В случае, когда задача касается эффективности или некомплаентности, идеальным време-нем забора крови для всех АЭП является непосредственно перед приемом следующей до-зы препарата. Естественно при этом учитывать время последнего приема препарата. Если выясняются причины токсичности препарата, оптимальное время забора крови во время появления симптомов, или, в крайнем случае, в момент наступления предполагаемого пи-ка концентрации. Стандартная методика предполагает 2-х кратный забор крови: 1 проба – непосредственно перед приемом препарата, 2-я проба – в момент наступления предпола-гаемого пика концентрации для определения минимального и максимального уровней в плазме (Таб. 2) [1,3].

Актуальность проведения терапевтического лекарственного мониторинга АЭП в детском возрасте особенно велика, в связи с тем, что организм ребенка в процессе онтоге-неза претерпевает значительные возраст-зависимые физиологические и биохимические изменения, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику антиконвульсантов. В дополнение к этому, многие дети не в состоянии сообщить о побочных эффектах в силу своего возраста. В этой связи, ТЛМ является ценным инструментом в оптимизации противоэпилептического лечения у детей. Наиболее полезен ТЛМ для антиконвульсантов, которые имеют ограниченный терапевтический индекс (когда терапевтические дозы близки к токсическим). Фармакологические характеристики некоторых АЭП, например фенитоина, делают практически невозможным адекватный подбор режима дозирования, без проведения мониторинга. Имеется недостаточная корреляция между дозами и уровнем концентрации в плазме карбамазепина. Для карбамазепина и вальпроевой кислоты интерпретация результатов ТЛМ осложнена в связи с наличием активных метаболитов, значительными суточными колебаниями концентрации в плазме и широкой вариабельностью концентрации у разных пациентов.

Рассмотрим некоторые особенности детского организма, применительно к основ-ным фармакокинетическим параметрам АЭП (таб. 2). Наиболее специфичны в этом плане неонатальный период и грудной возраст. Необходимо также учитывать, что фармакокинетические параметры АЭП могут меняться в результате различных  соматических заболеваний и ятрогенных манипуляций.

Абсорбция

    Гастроинтестинальная абсорбция у новорожденных замедленна и непредсказуема, особенно это касается нерастворимых АЭП, таких как карбамазепин и фенитоин, которые демонстрируют плохую биодоступность у новорожденных. PH желудка нейтральная в течение первых 10-15 дней жизни, понижается до уровня взрослого примерно к 2-м годам жизни. К тому же, эвакуация желудочного содержимого замедленна и нестабильна на протяжении первых 6-8 мес. жизни.

Распределение

Связывание белками плазмы (СБП).

Многие АЭП связываются белками плазмы крови, в первую очередь альбумином. Фракция препарата, не связанная с белками плазмы проникает через гематоэнцефаличе-ский барьер и оказывает антиконвульсивное действие. Поэтому  изменение степени свя-зывания препарата белками имеет важное клиническое значение. СПБ таких АЭП, как фенитоин, фенобарбитал и вальпроевая кислота значительно снижено у новорожденных, в особенности, если ребенок незрелый. Это следствие циркуляции  фетального альбумина (который обладает меньшей способностью связываться с АЭП), гипоальбуминемии, а также конкурентного действия эндогенного билирубина, и свободных жирных кислот по отношению к анитконвульсантам. Указанные особенности вызывают увеличение объёма свободной фракции препарата, но с другой стороны приводят к снижению общей его кон-центрации в плазме. Корректная интерпретация данных ТЛМ у новорожденных возможна в случае понимания этого феномена.

В большинстве клинических исследований соотношение между связанной и не связанной фракциями препаратов постоянно и измерение общей концентрации в крови бывает достаточным. Однако когда связывание белками плазмы изменяется в результате заболевания (например, печени или почек), по причине физиологических изменений (беременность, возраст) или ятрогенных манипуляций (например, хирургия), соотношение общей концентрации и свободной фракции препарата существенно меняется. СБП может также изменяться при политерапии препаратами, обладающими высокой степенью связывания белками. Например, фенитоин вытесняется из процесса связывания белками салицилатами и вальпроевой кислотой. При таких обстоятельствах измерение концентрации свободной фракции может быть более информативно.

Таким образом, проведение мониторинга свободной фракции антиконвульсанта может быть целесообразно в периоде новорожденности, в случае ряда заболеваний печени и почек, хирургических вмешательствах, а также при назначении препаратов, обладающих высокой степенью связывания белками плазмы (>90%), таких как фенитоин и, возможно, вальпроевая кислота и тиагабин.

Распределение в тканях и мозге.

В организме лекарственное вещество распределяется между кровью, межклеточ-ной жидкостью и клетками тканей. Распределение зависит от относительного сродства молекул лекарственного вещества к биомакромолекулам крови и тканей. Необходимое условие реализации фармакологического действия лекарственного вещества - его проник-новение в ткани-мишени; напротив, попадание лекарственного вещества в индифферент-ные ткани снижает действующую концентрацию и может привести к нежелательным побочным эффектам. Распределение лекарственных веществ в организме в большинстве случаев оказывается неравномерным и зависит от состояния биологических барьеров - стенки капилляров, клеточных мембран, плацентарного и гематоэнцефалического барье-ров. Трудности преодоления последнего обусловлены его структурными особенностями: эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в них отсутствует пиноцитоз, они покрыты глиальными элементами, выполняющими функцию дополнительной липидной мембраны (в ткань мозга легко проникают липофильные молекулы).

Печень и мозг составляют большую часть веса тела новорожденного, которое со-стоит из малого количества жира и значительной части воды., вследствие чего распреде-ление препарата снижено у новорожденных и младенцев в сравнении со старшими детьми и взрослыми. Исследования на новорожденных животных свидетельствуют также, что наибольшая часть связанной белками фракции антиконвульсанта может проникать через гематоэнцефалический барьер, достигая мозга новорожденного, тем самым, усиливая нейротоксичность АЭП у новорожденных [1].

Объем распределения (Vd).

Объем распределения лекарственного вещества — гипотетический объем жидко-стей организма, необходимый для равномерного распределения всего количества данного вещества в концентрации, равной его концентрации в плазме крови. Объем распре-деления зависит от физико-химических свойств препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах), которые влияют на его прохож-дение через мембраны, возраста, пола больного, общего количества жиров в организме. Например, у новорожденных и пожилых людей объем распределения снижен. Кроме того, объем распределения изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы и т.д. Для некоторых водорастворимых лекарственных веществ величина объема распределения может принимать реальные значения, соответствующие объему крови, внеклеточной жидкости или всей водной части организма. Для жирорастворимых лекарственных средств эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объем организма благодаря избирательной кумуляции лекарственного вещества жировыми и другими тканями.

Концентрация в плазме, которая является результатом приема дозы препарата, об-ратно пропорциональна его объему распределения. Возраст-зависимые изменения Vd бу-дут изменять требуемую дозу. Изменения Vd зависят от характеристик описанных ранее (соотношение воды и жира в организме, связывание белками и тканями), а также физико-химических характеристик препарата. Так, Vd фенобарбитала и фенитоина выше у ново-рожденных, чем у старших детей и взрослых, тогда как Vd диазепама и лоразепама при-близительно такие же. Следовательно, новорожденные будут нуждаться в более высоких дозах (мг/кг) фенитоина и ФБ для достижения аналогичных взрослым терапевтических концентраций.

Элиминация

Метаболическая элиминация.

Большинство давно применяемых АЭП выводятся из организма почти исключи-тельно в результате печеночного метаболизма, осуществляемого микросомальными фер-ментами гепатоцитов.  Среди «новых» АЭП исключением являются габапентин, леветир-ацетам и вигабатрин. Новые сведения об  изоферментах, вовлекающих АЭП в метаболизм, полученные в  течение последних лет, значительно улучшили понимание лекарственных взаимодействий (таб. 3) [2]. Имеется два основных семейства ферментов: цитохром Р-450 (CYP) и уридин дифосфат глюкуронилтрансфераза (UGT). Система фермента Р450 вовлечена в 1 фазу метаболизма большинства АЭП. Шесть основных изоферментов CYP (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4) осуществляют  метаболизм большинства АЭП в печени. Фаза реакций 2 (конъюгация) обычно запускается семейством фермента уридин глюкуронил трансферазы (UGTs), в котором идентифицировано 16 подтипов. UGT осуществляет глюкуронидацию и имеет два семейства изоферментов UGT1 и UGT2. Изоферменты UGT1А и UGT1А4 ответственны за глюкуронидацию ламотриджина, а семейство UGT2 – вальпроевой кислоты. У новорожденных, в особенности родившихся незрелыми, ферментативная активность в печени (CYP) недостаточна (около 50-70 % от уровня взрослого), и, следовательно, АЭП, которые подвергаются метаболизму перед выведением из организма, элиминируются очень медленно. Однако те новорожденные, которые воз-можно трансплацентарно подвергались энзим-индуцирующему действию АЭП (карбама-зепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон) будут иметь более зрелую ферментативную активность в  печени.

В течение постнатального развития активность печеночных ферментов быстро воз-растает и обнаруживает пик к 6 месяцам жизни, в 2-6 раз превышающий уровень взросло-го человека. Уровень активности печеночного метаболизма снижается постепенно к 6 го-дам, тем не менее, превышая показатели взрослого приблизительно в 2 раза. И только к моменту пубертата активность печеночных ферментов понижается до уровня взрослого. Поэтому дети, получающие терапию АЭП в этом возрасте, должны быть тщательно мони-торированы во избежание токсических эффектов. Например, концентрация фенитоина может возрасти в пубертатном возрасте без каких-либо изменений дозировок и вызвать в результате токсическое действие. Метаболические процессы, которые включают глюку-ронидацию, достигают относительной зрелости к 3-4 годам жизни, что имеет значение для тех АЭП, которые элиминируются подобным образом (например, ламотриджин и вальпроевая кислота).

    Элиминация через почки.

Недавно применяемые или «новые» АЭП, выводятся из организма преимуществен-но путем почечной экскреции, а леветирацетам, габапентин и вигабатрин – исключитель-но через почки в неизмененном виде. Этот факт необходимо учитывать в периоде ново-рожденности, когда почечная экскреция снижена, и АЭП, элиминирующиеся через почки, имеют, соответственно,  больший период полураспада.

Лекарственные взаимодействия, как результат индукции или ингибиции пе-ченочных ферментов.

Большинство наиболее важных лекарственных взаимодействий АЭП обусловлены, как указывалось выше,  изменениями в системе фермента Р450. Этот метаболический процесс может быть индуцирован  или ингибирован в результате применения разных АЭП, или в результате аутоиндукции (индуцирован собственным метаболизмом препара-та). Известно, что карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон являются одними из самых мощных индукторов ферментов печени в фармакопее. По этой причине фарма-кокинетические взаимодействия между АЭП (и др. препаратами) являются очень час-тыми и могут существенно влиять на уровень препаратов в плазме крови (таб. 4) [1,3].

Как видно из таблицы, существуют абсолютно «безобидныe» антиконвульсанты, не оказывающие никакого влияния на уровень других АЭП с одной стороны, и не меняющие своей концентрации под действием прочих с другой стороны. К ним относятся леветирацетам и габапентин. Вигабатрин не подвержен влияниям со стороны, хотя сам снижает концентрацию фенитоина. Не оказывают какого-либо существенного воздействия на другие антиконвульсанты этосуксимид, ламотриджин и топирамат, но сами подвержены этому влиянию.

Примеры наиболее частых и важных взаимодействий между АЭП в лечебной прак-тике указаны ниже:

1.    Индуцирующий эффект карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала и примидона на ферменты Р450 и UGT, который часто приводит к клинически значимой редукции уровней карбамазепина, этосуксимида, ламотриджина, окскарбазепина, тиагабина, топирамата, вальпроата и зонизамида. Например, в одном исследовании концентрация вальпроата была снижена до 76%, 49% и 66% в результате добавления фенобарбитала, фенитоина и карбамазепина соответственно [2].

2.    Ингибирующий эффект вальпроата (на CYP2C9, CYP2C19 и UGT1А4) может уве-личить уровень ФБ и ламотриджина, иногда до 80% и почти всегда требует из-менения дозы. Меньшие эффекты вальпроат оказывает на концентрацию фени-тоина и карбамазепина-эпоксида.

3.    К менее существенным эффектам относятся влияния фенитоина и фенобарбитала на метаболизм друг друга и ингибирующий эффект карбамазепина и окскарба-зепина на метаболизм фенитоина, тем самым повышая его уровень в крови.

4.    Фелбамат безусловно является мощным ингибитором активности фермента CYP и оказывает клинически существенное повышение уровня фенитоина, вальпроа-та, фенобарбитала, карбамазепина-эпоксида и N-десметил клобазама.

Показания к проведению ТЛМ:

•    Введение нового АЭП

•    Изменение дозы, торговой марки, сопутствующей терапии

•    Побочные эффекты (токсические)

•    Неэффективность терапии

•    Контроль адекватности дозы в динамике

•    Беременность

•    Доказательство некомплаентности

Возможные рекомендации после проведения ТЛМ

•    Увеличение дозы. Причины: концентрация АЭП ниже терапевтического уровня, отсутствует эффект от проводимого лечения.

•    Снижение дозы. Причины: концентрации АЭП выше терапевтического уровня, имеются токсические эффекты.

•    Изменение кратности приема. Причины: увеличение кратности приёма препарата может быть целесообразно в случае разницы минимальной и максимальной кон-центраций более чем в 1,5 раза при условии отсутствия эффекта.

Причины низких концентраций ПЭП

•    Неадекватная скорость наращивания дозы ПЭП

•    Нарушение комплаентности

•    Нарушение всасывания ПЭП

•    Лекарственные взаимодействия

•    Замена оригинального препарата на генерический

•    Беременность

БИБЛИОРАФИЯ

1.    Fisher A., Patsalos P. N. Pharmacology of antiepileptic drugs / “Epilepsy in children”,

Edited by S. J. Wallace, K. Farrell, 2-d edition, “Arnold”, London, 2004, 497 p.

2.    Shorvon S.. “Handbook of Epilepsy treatment”/ 2-nd edition, “Blackwell Publishing”, 2005, 304 p.

3.    Bourgeois B.F.D. Pharmacocinetics and pharmacodinamics of antiepileptic drugs./ “The treatment of epilepsy. Principles & practice”, Editor Elaine Wyllie, 4-th edition, “Lippincott Williams&Wilkins”, 2006, 1247 p.