neurologychild.com

Айвазян С.О., Мудрая А.В., Григорьев Д.В., Сарапулова А.А. 

ГУ Научно-практический центр медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями неравной системы ДЗ г. Москвы 

«Журнал Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова», Спецвыпуск №1 «Эпилепсия», 2009. 

Цель исследования: Изучить эффективность применения терапевтического плазмафереза (ТПА) у пациентов с резистентными формами эпилепсии.

Материал: 28 пациентов с симптоматическими и криптогенными формами эпилепсии, в возрасте от 4 до 16 лет.  3 (10,7%) - генерализованная эпилепсия, 25 – парциальная. Ни в одном случае не выявлялись локальные анатомические дефекты или мальформации головного мозга по данным МРТ. Оценивались изменения частоты приступов, неврологические отклонения, нарушения функции внутренних органов в результате токсического действия антиконвульсанов, лабораторные показатели, нарушения иммунного статуса.

Результаты: Во всех случаях ТПА устранил токсическое действие антиконвульсантов. У 7 (25%) пациентов коррекция противоэпилептического лечения, проводимая на фоне курса ТПА позволила добиться устойчивого сокращения количества приступов >75%. В большинстве случаев положительные сдвиги в отношении частоты приступов, неврологического статуса и ЭЭГ наблюдались временно, и в течение нескольких месяцев отмечался возврат к прежнему уровню патологических симптомов. Проведение ТПА на фоне медикаментозного лечения антиконвульсантами не вызвало значимого снижения концентрации последних в плазме крови. Результаты исследования, свидетельствующие о временной эффективности ТПА у большинства пациентов, с последующим постепенным возвратом к прежнему уровню патологических симптомов, указывают, на высокую вероятность заинтересованности иммунной системы в патогенезе некурабельной эпилепсии у детей. 

Терапевтический плазмаферез (ТПА), как метод удаления патогенных элементов из крови (токсины, антитела, ЦИК, парапротеины и т.д) широко применяется в мировой практике при лечении следующих неврологических заболеваний: миастения gravis, синдром Eaton-Lambert, синдром Гийена-Барре, хронические воспалительные демиелинизирующие полинейропатии, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, энцефалит Расмуссена, эпилепсия.

Воздействие плазамафереза на организм определяется следующими факторами: гемоэксфузией и реакцией на неё сердечно-сосудистой и других систем организма, а также компенсаторной гемодилюцией; удалением плазмы со всеми её компонентами, включая патогенные агенты (токсины, антитела, ЦИК, парапротеины и т.д.) и необходимые больному нормальные белки, гормоны, витамины, ферменты, регуляторные пептиды и другие биологически активные вещества; изменениями состава и свойств циркулирующей крови при введении с целью плазмазамещения различных гемокорректоров, донорской плазмы, модифицированной аутоплазмы, а также различных лекарственных веществ (гепарина, антиагрегантов и др.). Этими факторами можно объяснить следующие терапевтические эффекты плазмафереза: дезинтоксикационный, реологический, иммунокоррегирующий. Указанные позитивные эффекты обеспечивают  улучшение микроциркуляции и гемостатического потенциала крови; освобождение рецепторного аппарата клеток от экзо- и эндотоксинов с повышением их чувствительности к медикаментозным препаратам (на этот пункт хочется обратить особое внимание в связи с актуальностью данного эффекта при лечении резистентных форм эпилепсии); улучшение функционального состояния различных органов и систем, в том числе органов биотрансформации и выведение токсинов, образующихся в результате  метаболизма ряда противосудорожных препаратов; устранение токсических эффектов, вызванных высокодозной антиконвульсантной терапией и полипрагмазией, приводящим к нарушениям функции печени и панкреатопатии. Выведение аутоантител и остаточных токсических метаболитов способствует более быстрой репарации гепатоцитов и предотвращает формирование метаболических нарушений печени, хронического гепатита, снижает риск развития протеолиза, возникающего вследствие вымывания в кровь протеолитических ферментов. Перечисленные выше терапевтические эффекты ТПА позволили использовать его в неврологической практике. В частности, в настоящее время, из 20 – 30 тыс. процедур плазмафереза, производимых ежегодно в США, половина осуществляется у пациентов с неврологическими заболеваниями. До сих пор у исследователей, применяющих метод ТПА при неврологических заболеваниях, ведутся споры о его эффективности, нередко в литературе приводятся противоречивые данные. Рядом авторов показано, что во время эпилептического припадка проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается, и создаются предпосылки для вовлечения структур мозга в иммунологические реакции. Имеются данные о том, что при трудно курабельной симптоматической и криптогенной эпилепсии в крови обнаруживается высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов [1]. Определяются изменения как в гуморальном, так и в клеточном звене иммунитета. Отмечается повышение концентраций сывороточного IgG у 47% и общего IgE у 33% детей с различными эпилептическими синдромами, снижение уровня IgА наблюдается в 25% случаев, повышение количества Т хелперов установлено у 50% пациентов и снижение количества Т супрессоров у 53%. Таким образом, очевидна заинтересованность иммунной системы пациентов с различными формами эпилепсии [2,3]. Помимо этого, общеизвестна высокая частота токсических эффектов со стороны противоэпилептических препаратов у пациентов с некурабельной эпилепсией, связанных с применением высоких доз антиконвульсантов и полипрагмазией. Это определяет актуальность применения ТПА при труднокурабельных формах эпилепсии.

Цель исследования: Изучить эффективность применения плазмафереза у пациентов с резистентными формами эпилепсии.

Задачи исследования:

•         Изучить динамику клинических, электроэнцефалографических и лабораторных показателей до и после применения ТПА у пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии.

•         Изучить влияние ТПА на частоту припадков и неврологические функции у пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии.

•         Выявить возможное влияние ТПА на фармакокинетику и эффективность антиконвульсантов.

•         Определить показания к применению ТПА у пациентов с резистентными формами эпилепсии.

Характеристика группы пациентов, методы:

Наблюдалось 28 пациентов с симптоматическими и криптогенными формами эпилепсии, в возрасте от 4 до 16 лет.  3 (10,7%) страдали генерализованной эпилепсией (2 – синдром Леннокса-Гасто [СЛГ], 1 – доброкачественная миоклоническая эпилепсия раннего детского возраста [ДМЭ]), 25 (89,3%) – парциальной (9 височная [ВЭ] и 16 лобная [ЛЭ]). У всех пациентов отмечалась стойкая резистентность к различным комбинациям антиконвульсантов, продолжительностью от 1 до 9 лет. Ни у одного пациента не выявлялись локальные анатомические дефекты или мальформации головного мозга по данным МРТ.Всем пациентам проводилось клиническое обследование с оценкой неврологического статуса, учетом количества и характера эпилептических припадков, психологическое обследование, электроэнцефалограмма, УЗИ органов брюшной полости до и после курса ТПА. Фармакомониторинг с определением концентрации антиконвульсантов в плазме  крови до, во время и после курса ТПА. Общий анализ крови с гемосиндромом, биохимический анализ крови перед  каждым сеансом и после завершения курса. У 18 пациентов исследовался иммунный статус с определением Ig G, A, E, M. ТПА проводился на аппарате HEMONETICS PCS-2, работающем по принципу непрерывно-поточного центрифугирования крови, со строго дозированной, управляемой микропроцессором, стабилизацией крови антикоагулянтом (4%-ным цитратом  натрия) и фракционированием крови при скорости вращения 7 тыс. оборотов в минуту, при которой тромбоцитарный слой вместе с эритроцитами возвращается пациенту. Скорость забора крови составляла не более 10-20 мл в минуту. Объем забираемой плазмы соответствовал 35-45% ОЦП за 1 сеанс в зависимости от показателей массы тела, гематокрита и уровня белка. Сеанс состоял из 4-5 циклов, по 100-200 мл забираемой плазмы каждый. В общей сложности курс составлял 3-6 сеансов с интервалом в 2-3 дня. Замещение проводилось коллоидными и кристаллоидными растворами в соотношении 1:2.  Показаниями к применению ТПА являлись: резистентность к противосудорожной терапии, наличие токсических эффектов со стороны антиконвульсантов на нервную систему, желудочно-кишечный тракт, систему кроветворения, аллергические реакции.Сроки катамнестического наблюдения после курса ТПА соответствовали 6 месяцам и более. 

Результаты.

Сразу после проведения курса ТПА была отмечена следующая динамика со стороны клинических и лабораторных показателей: частота припадков у 12 (43%) пациентов сократилась на 75-100%, у 10 (35,5%)- более чем на 50% и в 6 (21,5%) случаях – менее чем на 50% (Рис. 1).                 
 

У  23 (82%) детей выявлено улучшение когнитивных функций в той или иной степени, уменьшение или исчезновение координаторных нарушений, связанных с побочными эффектами антиконвульсантов. Не отмечено значимых колебаний концентрации антиконвульсантов (вальпроат натрия, карбамазепин, этосуксимид) в плазме крови и снижения их терапевтического эффекта (Рис. 2).             
 

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полоти у всех пациентов определялся регресс метаболических нарушений печени, изменений со стороны поджелудочной железы, в биохимических анализах крови – значительное снижение уровня трансаминаз; в общем анализе крови, после 2 – 3-го сеансов ТПА, во всех случаях отмечались лейкоцитоз разной степени, увеличение СОЭ без изменения формулы и уровня CRP, что, вероятнее всего, было связано с реакцией на транзиторную кровопотерю, применением плазмазаменителей и аминокислот в заместительных целях (10% инфукол, аминоплазмаль-hepa), а также с выбросом патологических агентов из тканей мишеней. В ЭЭГ в 14 (50%) случаях определялось улучшение частотных показателей в виде снижения индекса диффузной медленноволновой активности, нормализации зонального градиента, снижения индекса спайков в той или иной степени. В иммунном статусе, исследованном у 18 пациентов до курса ТПА, отмечались изменения со стороны показателей клеточного и гуморального иммунитета. Со стороны клеточного иммунитета выявлялись следующие нарушения: у 7 пациентов - увеличение уровня  Т-хелперов CD4+, повышение Т-общих клеток CD3+, снижение уровня Т супрессоров CD8+ и снижение В лимфоцитов; у 2 больных - отсутствие HLA-DR+ лимфоцитов и снижение нормальных киллеров CD16+, снижение фагоцитоза нейтрофилов. Отклонения в показателях гуморального иммунитета демонстрировали: увеличение уровня IgG у трех пациентов и его снижение - у пятерых, в одном случае наблюдалось снижение IgA. Тенденция к нормализации перечисленных показателей отмечалась после проведения курса ТПА с применением у 8 пациентов поливалентного иммуноглобулина человека "Октагама".Осложнений при проведении ТПА не отмечалось, за исключением тромбоцитопении в 2-х случаях, которая усугублялась побочными действиями антиконвульсантов группы вальпроевой кислоты.  

Отдаленные результаты после курса ТПА.

Отдаленные результаты изучались через 6 месяцев после проведения курса. Оценивались, в первую очередь, частота припадков (Таб. 1), а также неврологический статус, когнитивные функции и показатели ЭЭГ.При СЛГ: в одном случае отмечалась ремиссия со стороны припадков и практически полная нормализация ЭЭГ в течение 2-х дней с последующим возобновлением прежней частоты через 6 недель, у второго  пациента отмечалось устойчивое снижение количества припадков на 50% в течение 3-х месяцев с последующим восстановлением исходной частоты приступов. При ДМЭ: 1 пациент - устойчивая ремиссия в течение 4 лет 8 месяцев (до настоящего времени). При ЛЭ: 4 пациента - сокращение количества припадков более чем на 75%; 5 пациентов – сокращение количества приступов более чем на 50%, 7 пациентов – без эффекта. У пациентов с ВЭ: 2 пациента – сокращение количества приступов более чем на 75%; 3 пациента – более чем на 50%; 4 пациента – без эффекта. Необходимо отметить, что, в большинстве случаев, при проведении курса ТПА и непосредственно после его завершения проводились необходимые манипуляции с противоэпилептическим лечением (менялись дозы препаратов и их комбинации), что способствовало достижению максимального эффекта.

Таблица 1Динамика частоты  припадков через 6 месяцев  после курса ТПА при сравнении с исходной.

 При катамнестическом наблюдении, помимо частоты приступов изучались также изменения в неврологическом статусе, уровне когнитивных функций и показателей ЭЭГ. Во всех случаях отмечалась отчетливая, прямая зависимость между частотой припадков и указанными выше электро-клиническими показателями. В группах пациентов с эффективностью >50% и <50%, после первоначальных положительных сдвигов в неврологическом статусе и ЭЭГ, возникавших непосредственно после курса ТПА, отмечался постепенный, в течение 1-4 месяцев, откат к прежнему уровню патологических симптомов, что требовало повторного проведения курса.  

Выводы

1. Во всех случаях ТПА устранил в той или иной степени токсическое действие антиконвульсантов.
2. У 7 (25%) пациентов коррекция противоэпилептического лечения, проводимая на фоне, или непосредственно после курса ТПА позволила добиться устойчивого сокращения количества приступов >75%.
3. У 23 (82%) пациентов была отмечена положительная динамика со стороны высших корковых функций, вероятно, связанная с устранением токсического действия медикаментов, а также с сокращением количества эпилептических припадков непосредственно после курса ТПА.
4. В большинстве случаев положительные сдвиги в отношении частоты приступов, неврологического статуса и ЭЭГ наблюдались временно, и в течение нескольких месяцев отмечался возврат к прежнему уровню патологических симптомов.
5. ТПА вызывал устойчивую положительную динамику со стороны лабораторных показателей, функции ЖКТ, кроветворной системы у подавляющего большинства пациентов.
6. Проведение ТПА на фоне медикаментозного лечения антиконвульсантами не вызвало значимого снижения концентрации последних в плазме крови и, таким образом, не ослабило их действия.
7. Показаниями к проведению ТПА с нашей точки зрения должны являться стойкая резистентность к антиконвульсантам, а также признаки медикаментозной интоксикации.

Обсуждение.

Положительные результаты, полученные у части пациентов при исследовании, связаны, очевидно, с устранением токсического действия антиконвульсантов,  высвобождением рецепторного аппарата нейронов от экзо- и эндотоксинов, обуславливающим повышение его чувствительности к антиконвульсантам, отсутствием отрицательного влияния ТПА на фармакокинетику антиконвульсантов и свидетельствуют о целесообразности применения ТПА в комплексном лечении резистентных форм эпилепсии при наличии соответствующих показаний. Проблема иммунных нарушений у пациентов с данной патологией требует дальнейшей верификации и изучения. В последнее время активно обсуждается роль иммунной системы в эпилептогенезе некоторых эпилептических синдромов. Многочисленные исследования сообщают о существовании различных иммунологических изменений у пациентов с эпилепсией, а также наличие благоприятных результатов лечения резистентной эпилепсии на фоне проведения плазмафереза и иммуномодулирующей терапии [4, 5, 10, 11]. Иммунные механизмы могут также лежать в основе патогенеза при  таких заболеваниях как энцефалит Расмуссена, синдром Леннокса-Гасто, синдром Ландау-Клеффнера и височнодолевая эпилепсия [12]. Как возможный механизм эпилептогенеза  предполагается непосредственное воздействие антител, в частности антифосфолипидных, антикардиолипиновых, антинуклеарных антител, а также возникновение циркулирующих иммунных комплексов, приводящих к микрососудистым нарушениям. В течение последних нескольких лет при  Расмуссен-энцефалите и других эпилептических синдромах были найдены специфические аутоантитела [6, 7]. Особый интерес вызывает исследование уровня таких аутоантител, как анти-GluR3 и R1 антитела, антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD) [8]  и оценка их роли в патогенезе эпилепсии.  Считается, что они способны вызывать нейрональную  активацию и гибель нейронов ЦНС, что может иметь ведущее значение в возникновении эпилептических приступов. В 1996 году Andrews PI, Dichter MA и др. описали четверых пациентов с Расмуссен-энцефалитом, у которых отмечалось снижение частоты припадков после курса плазмафереза. С другой стороны, ряд исследователей считает, что наличие или отсутствие специфических антител не позволяет объяснить патогенез эпилепсии и не может использоваться показанием для выбора той или иной тактики лечения [9]. Имеются также данные, что длительный прием некоторых антиэпилептических препаратов может вызывать изменения в иммунологическом статусе. В частности фенитоин и карбамазепин могут стимулировать обратимый дефицит IgA в сыворотке, хотя механизмы, ответственные за изменения клеточного и гуморального иммунитета пока не известны [7]. Противоречивость взглядов на патогенез  иммунологических нарушений при некурабельной эпилепсии требует дальнейших исследований в этой области. Результаты нашего исследования, свидетельствующие о временной эффективности ТПА у большинства пациентов, с последующим постепенным возвратом к прежнему уровню патологических симптомов, указывают, с нашей точки зрения, на высокую вероятность заинтересованности иммунной системы в патогенезе некурабельной эпилепсии у части пациентов. Выявление критериев, указывающих на то, какие именно пациенты с резистентной эпилепсией нуждаются в иммунологической коррекции – дело будущих исследований.   

Литература

1. Темин П.А., Д.В. Стефани, Т.В. Виноградова, А.И. Крапивкин, В.С. Перминов. Иммунологические аспекты эпилепсии./ Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Под ред. Темина П.А., Никаноровой М.Ю. 1997, «Можайск-Терра», 655 страниц.
2. Aarli J. Drug-induced IgA immunodeficiency in epileptic patients./ Arch. Neurol. 1976, vol. 33, p. 296-299.
3. Nitsch C., Klatzo I. Regional patterns of blood-brain barrier breakdown duringepileptiformseizures induced by various convulsive agents./ J. Neurol. Sci. 1983, vol. 59, p. 305-322
4. Andrews PI, Dichter MA, Berkovic SF, Newton MR, McNamara JO.  Plasmapheresis in Rasmussen's encephalitis./  Neurology. 1996, vol. 46(1), p. 242-6.
5. Rogers, S.W., Andrews, P.I., Gahring, L.C., et al. (1994) Autoantibodies to glutamate receptor GluR3 in Rasmussen’s encephalitis./  Science 265, p. 648–651.
6. Peltola J, Kulmala P., Isojarvj J., Saiz A., Latvala K. Antibodies to  glutamic acid decarboxylase in patients with therapy-resistant epilepsy. /Neurology. 2000, vol. 12, p. 46-50.
7. Johan A., Aarli M. Epilepsy and the Immune System. /Arch. Neurol., dec 2000 vol.  57.
8.  Kwan P, Sills GJ, Kelly K, Butler E, Brodie MJ.  Glutamic acid decarboxylase autoantibodies in controlled and uncontrolled epilepsy: a pilot study. / Epilepsy Res. 2000, vol. 42(2-3), p. 191-5.
9. C. G. Bien, T. Granata, C. Antozzi, J. H. Cross, O. Dulac, M. Kurthen, H. Lassmann,             R. Mantegazza, J.-G. Villemure, R. Spreafico and C. E. Elger  Pathogenesis, diagnosis and treatment of Rasmussen encephalitis A European consensus statement. /  Brain 2005, vol. 128, p. 454–471.
10. Najjar S, Bernbaum M, Lai G, Devinsky O.  Immunology and epilepsy./ Rev Neurol Dis. 2008 , vol.5(3), p. 109-16.
11.  Lang B, Dale RC, Vincent A. New autoantibody mediated disorders of the central nervous system. / Curr Opin Neurol. 2003, vol. 16(3), p. 351-7.
12. Ganor Y., Goldberg-Stern H., Amron D. Autoimmune Epilepsy: Some Epilepsy Patients            Harbor Autoantibodies to Glutamate Receptors and dsDNA on both Sides of the Blood–brain Barrier, which may Kill Neurons and Decrease in Brain Fluids after hemispherotomy ./  Clinical & Developmental Immunology, Sept/Dec 2004, vol. 11 (3/4), pp. 241–252.